Harminckilenc éves korában a szemiotika professzorának, egyben tanszékvezetőnek nevezték ki a bolognai egyetemen, vendégprofesszorként előadott többek között a Yale és a Columbia egyetemen.
Eco számos esszét és tanulmányt írt a tömegtájékoztatásról és a modern kultúráról. Az 1967-es A nyitott mű és az 1968-ban készült A hiányzó struktúra című alkotásában a művészi alkotás és a tömegkommunikációs eszközök kapcsolatát, valamint a műalkotás többértelműségét boncolgatta.
Első regénye, az 1980-ban megjelent A rózsa neve a nyolcvanas évek legnagyobb regényszenzációja lett. További ismert, világsikerű művei közé tartozott a Foucault-inga, A tegnap szigete, A Szépség története és Gyufalevelek.