Bekapcsolódott az egyetemen folyó enzimológiai és fehérjekémiai kutatásokba, fél év után Edwin G. Krebs-szel közösen kezdték vizsgálni a glikogén-foszforiláz enzim működését. Fischer korábban már dolgozott burgonyából izolált foszforilázzal, itt állatból és növényből származó foszforilázzal próbálkoztak. A nyúlból és burgonyából kivont enzim különbségeinek okát nem sikerült feltárniuk, de felfedezték, hogy az enzimek aktivitását befolyásolja saját maguk foszforilált állapota. Kutatásaik során, az 1950-es évek végén fedezték fel és vizsgálták a reverzibilis (visszafordítható) foszforilációt, azaz a foszfátcsoportok sejtfehérjékhez kötődését, illetve azokról való leválását. Elsőként ők tisztították és jellemezték kémiailag a foszforilációban részt vevő egyik enzimet, a foszforilázt. Ők voltak a felfedezői két másik enzimnek, a protein kináznak és a protein foszfatáznak is, amelyek a foszfátcsoportnak a fehérjéhez való kötését, illetve a kötés elbontását teszik lehetővé.
Eredményeik kezdetben csak a kutatók kis körében váltottak ki érdeklődést, csak az 1980-as évek kutatásai mutatták meg, hogy a sejtműködés szabályozásában a visszafordítható foszforiláció szerepe milyen jelentős. Az eredmények hatására a daganatkutatással foglalkozók is érdeklődni kezdtek a kémiailag egyszerű, de hatásában annál szerteágazóbb mechanizmus egyes lépései, speciális enzimei iránt.Talán ezzel magyarázható, hogy a "megfordítható fehérjefoszforiláció" felfedezéséért csak negyedszázaddal később, 1992-ben kapták meg a legnagyobb tudományos elismerést. Az orvostudományi Nobel-díjat barátjával és tudóstársával, Edwin Gerhard Krebs-szel megosztva vehették át.
Fischer 1961-1990 között volt a Washington Egyetem professzora, de nyugdíjba vonulása után is az orvosbiológiai kutatások aktív szószólója maradt. Élvezetes előadásokon nyerte meg hallgatóságát a tudományos kutatás, az újszerű tudományos gondolkodás ügyének. Az alapkutatás szépségének mibenlétét így fogalmazta meg: „az ember tudja, hogy honnan indul ki, de soha nem tudja, hogy milyen eredményre jut.” Századik születésnapja tiszteletére a Lindaui Nobel-díjas találkozó életműdíjjal tüntette ki az eseményen való rendszeres részvételéért, a fiatal kutatókat inspiráló előadásaiért.
(MTI)