Felesége nógatására 1924-ben Fletcher Henderson együttesébe igazolt át, majd hamarosan önállósította magát, a kornettről áttért a trombitára, s huszonöt évesen már a hangszer királyaként emlegették. Számos együttesben fordult meg, mindenki által kedvelt zenésztárs volt, szólói, improvizációi lenyűgözték a közönséget. Scat stílusú éneklése (improvizatív, szaggatott, a szótagokat-szavakat értelem nélkül összefűző, a hangszereket utánzó éneklési stílus) szintén forradalminak számított: azt mondták róla, hogy hangszerét úgy használta, mint az énekes a hangját, a hangját pedig, mint egy hangszert. Övé az a kétes dicsőség is, hogy az egyik első hírességként tartóztatták le kábítószer birtoklása miatt. Satchmo nem csinált titkot abból, hogy az akkor még nem túl ismert marihuánával lazít, és 1930-ban egy füves cigivel kezében vették őrizetbe egy kaliforniai klub előtt, de kilenc nap fogdával megúszta. Egy másik elsőség is fűződik nevéhez, ő az első afroamerikai előadó, aki hollywoodi sikerfilmben szerepelt és az első, akinek önálló rádióműsora volt.
A harmincas években lett igazán nagy csillag, saját együttesei mellett több bigband szólistájaként is turnézott, filmezett, több lemeze került fel a listákra. Jól menő énekeseket, énekesnőket kísért, köztük volt Bessie Smith, a blues császárnője is, Ella Fitzgeralddal több lemezt is készített, kettősük felejthetetlen maradt. A swing korszak alkonyán, a negyvenes években feloszlatta zenekarát és egy kis együttessel járta a világot. A hidegháború éveiben Amerika jószolgálati nagykövetének számított (turnéit a külügyminisztérium is támogatta), s több barátot szerzett hazájának, mint a hivatásos diplomaták. Népszerűségére jellemző, hogy amikor 1960-ban a polgárháború dúlta kongói Katangában lépett fel, a szembenálló felek aznapra tűzszünetet kötöttek, hogy mindenki láthassa az „aranytrombitást”.
Satchmót sokan bírálták, amiért talán túlságosan is sokoldalúnak bizonyult, a dzsessz mellett populáris dallamokat is felvett repertoárjába, sőt időnként ezek váltak uralkodóvá. Emlékezetes volt belépője a Hello, Dolly! című filmben, a dal 1964-ben még a népszerűsége csúcsán lévő Beatlest is maga mögé utasította a listán, s az akkor 63 éves Armstrong minden idők legidősebb listavezető előadója lett. Nevéhez a legtöbben a What A Wonderful World című dalt kapcsolják, amely 1967-es megjelenésekor Angliában listavezető lett, de Amerikában nem keltett különösebb visszhangot (állítólag a kiadó ABC Records vezetője nem kedvelte és megtiltotta népszerűsítését). A dal csak két évtizeddel később indult világhódító útjára, amikor felcsendült az 1987-es Jó reggelt, Vietnam című filmben. Satchmo Magyarországon is járt, 1965-ben teltházas koncertet adott a Népstadionban.