A tehetséges fiút a helyi nevezetességnek számító Joe King Oliver vette pártfogásába, így felhagyhatott a kétkezi munkával. Satchmo (beceneve a táskaszáj angol kifejezésből származik, mert játék közben hatalmasra fújta fel pofazacskóit) 1922-ben követte Olivert Chicagóba. Az ő együttesének tagjaként készítette első lemezfelvételét 1923-ban, sőt az együttes zongoristáját, Lillian Hardint vette feleségül. Akkor már elvált ember volt, összesen négyszer nősült, de gyermeke nem született.
Felesége nógatására 1924-ben Fletcher Henderson együttesébe igazolt át, majd hamarosan önállósította magát, a kornettről áttért a trombitára, s huszonöt évesen már a hangszer királyaként emlegették. Számos együttesben fordult meg, mindenki által kedvelt zenésztárs volt, szólói, improvizációi lenyűgözték a közönséget. Scat stílusú éneklése (improvizatív, szaggatott, a szótagokat-szavakat értelem nélkül összefűző, a hangszereket utánzó éneklési stílus) szintén forradalminak számított: azt mondták róla, hogy hangszerét úgy használta, mint az énekes a hangját, a hangját pedig, mint egy hangszert. Övé az a kétes dicsőség is, hogy az egyik első hírességként tartóztatták le kábítószer birtoklása miatt. Satchmo nem csinált titkot abból, hogy az akkor még nem túl ismert marihuánával lazít, és 1930-ban egy füves cigivel kezében vették őrizetbe egy kaliforniai klub előtt, de kilenc nap fogdával megúszta. Egy másik elsőség is fűződik nevéhez, ő az első afroamerikai előadó, aki hollywoodi sikerfilmben szerepelt és az első, akinek önálló rádióműsora volt.
A harmincas években lett igazán nagy csillag, saját együttesei mellett több bigband szólistájaként is turnézott, filmezett, több lemeze került fel a listákra. Jól menő énekeseket, énekesnőket kísért, köztük volt Bessie Smith, a blues császárnője is, Ella Fitzgeralddal több lemezt is készített, kettősük felejthetetlen maradt. A swing korszak alkonyán, a negyvenes években feloszlatta zenekarát és egy kis együttessel járta a világot. A hidegháború éveiben Amerika jószolgálati nagykövetének számított (turnéit a külügyminisztérium is támogatta), s több barátot szerzett hazájának, mint a hivatásos diplomaták. Népszerűségére jellemző, hogy amikor 1960-ban a polgárháború dúlta kongói Katangában lépett fel, a szembenálló felek aznapra tűzszünetet kötöttek, hogy mindenki láthassa az „aranytrombitást”.