Őt tartják a múlt század első számú dzsesszzenészének, énekesének, akinek hatása felmérhetetlen a műfajra. Egyik nagy pályatársa, Dizzy Gillespie például azt mondta, hogy „ha ő nem lett volna, közülünk sem lett volna senki”.
New Orleansban született 1901. augusztus 4-én, bár ő maga előszeretettel terjesztette, hogy július 4-én, az amerikai függetlenség napján látta meg a napvilágot. Nagyapja még rabszolga volt, apja pedig korán otthagyta családját. Gyermekkora mérhetetlen szegénységben telt, tinédzser anyja gyakran prostitúcióra kényszerült, hogy enni adhasson gyerekeinek, így jobbára nagyanyja és a szomszédban lakó litván zsidó bevándorlók nevelték. Ők adtak neki pénzt arra is, hogy öt dollárért megvehesse első hangszerét, egy kornettet. Tízévesen ott kellett hagynia az iskolát, alkalmi munkákból próbálta segíteni családját. 1912 szilveszterén apja fegyverével durrogtatott az utcán, ezért letartóztatták és javítóintézetbe küldték. Itt kezdett komolyabban a kornetten játszani, és hamarosan az iskolai zenekar vezetője lett. Szabadulása után volt újságárus és szénkihordó, „piszkos munkái” közé sorolta, hogy tingli-tangli zenét játszott a vöröslámpás negyedben.
A tehetséges fiút a helyi nevezetességnek számító Joe King Oliver vette pártfogásába, így felhagyhatott a kétkezi munkával. Satchmo (beceneve a táskaszáj angol kifejezésből származik, mert játék közben hatalmasra fújta fel pofazacskóit) 1922-ben követte Olivert Chicagóba. Az ő együttesének tagjaként készítette első lemezfelvételét 1923-ban, sőt az együttes zongoristáját, Lillian Hardint vette feleségül. Akkor már elvált ember volt, összesen négyszer nősült, de gyermeke nem született.
Felesége nógatására 1924-ben Fletcher Henderson együttesébe igazolt át, majd hamarosan önállósította magát, a kornettről áttért a trombitára, s huszonöt évesen már a hangszer királyaként emlegették. Számos együttesben fordult meg, mindenki által kedvelt zenésztárs volt, szólói, improvizációi lenyűgözték a közönséget. Scat stílusú éneklése (improvizatív, szaggatott, a szótagokat-szavakat értelem nélkül összefűző, a hangszereket utánzó éneklési stílus) szintén forradalminak számított: azt mondták róla, hogy hangszerét úgy használta, mint az énekes a hangját, a hangját pedig, mint egy hangszert. Övé az a kétes dicsőség is, hogy az egyik első hírességként tartóztatták le kábítószer birtoklása miatt. Satchmo nem csinált titkot abból, hogy az akkor még nem túl ismert marihuánával lazít, és 1930-ban egy füves cigivel kezében vették őrizetbe egy kaliforniai klub előtt, de kilenc nap fogdával megúszta. Egy másik elsőség is fűződik nevéhez, ő az első afroamerikai előadó, aki hollywoodi sikerfilmben szerepelt és az első, akinek önálló rádióműsora volt.
A harmincas években lett igazán nagy csillag, saját együttesei mellett több bigband szólistájaként is turnézott, filmezett, több lemeze került fel a listákra. Jól menő énekeseket, énekesnőket kísért, köztük volt Bessie Smith, a blues császárnője is, Ella Fitzgeralddal több lemezt is készített, kettősük felejthetetlen maradt. A swing korszak alkonyán, a negyvenes években feloszlatta zenekarát és egy kis együttessel járta a világot. A hidegháború éveiben Amerika jószolgálati nagykövetének számított (turnéit a külügyminisztérium is támogatta), s több barátot szerzett hazájának, mint a hivatásos diplomaták. Népszerűségére jellemző, hogy amikor 1960-ban a polgárháború dúlta kongói Katangában lépett fel, a szembenálló felek aznapra tűzszünetet kötöttek, hogy mindenki láthassa az „aranytrombitást”.