Magyar-francia kutatási együttműködés révén új típusú öröklésmenet nyert bizonyítást

Egy veseelégtelenséghez vezető örökletes betegséget, a nefrózist vizsgálták.
A kutatás dr. Tary Kálmánnak, a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekgyógyászati Klinikája adjunktusának megfigyeléséből indult ki. A gyermekgyógyász szakorvos - aki egyébként a már említett publikáció első szerzője is- arra figyelt fel, hogy ha a recesszív nefrózis szindróma a mendeli, ismert öröklődésmenetet követné, akkor sokkal több betegnek kellene lennie.
Az eltérés okát vizsgálva az I.sz. Gyermekgyógyászati Klinika, a dr. Tulassay Tivadar által vezetett MTA-SE Gyermekgyógyászati és Nephrológiai Kutatócsoport,  az MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport dr. Perczel András vezetésével , továbbá egy párizsi laboratórium (INSERM U983) együttműködve jutottak az új öröklésmenet felismerésére.

A továbbiakban a szakmai pontosság érdekében   érdekében szó szerint idézzük a Semmelweis Egyetem honlapjának beszámolóját:
„Az eltérés hátterében eredményeik szerint ugyanis az áll, hogy ha mindkét szülő által hordozott gén-kópia is hibás, akkor sem lesz feltétlenül beteg a gyermekük, csak akkor, ha bizonyos hibák társulnak bizonyos hibákkal, nem mindegy ugyanis, hogy „ki kivel van párban”, vagyis milyen apai és milyen anyai hiba társul. „A társítások nagy részénél meg tudjuk mondani, hogy kórokiak-e vagy sem, így az eddig veszélyeztetettnek tartott szülőpárok nagy része fellélegezhet” – fogalmazott Dr. Tory Kálmán, hozzátéve, hogy mindez megváltoztathatja a genetikai tanácsadást más recesszíven öröklődő betegségekben is.

Mindez tehát azt jelenti, hogy a szerzők egy olyan genetikai polimorfizmust figyeltek meg, amelynek patogenitása a társuló mutáció függvénye: egyes mutációkkal betegséghez, míg másokkal „csendes” együttéléshez vezet. Hasonló ez ahhoz, mintha a klasszikus mendeli kísérletben egy gén négy allélját (A, B, C és D) vizsgálnánk, melyek közül kettő (A, B) homozigóta állapotban zöld, kettő (C, D) pedig sárga borsóhüvelyt eredményezne. A felfedezés az, hogy az A és B allél eltérő módon viselkedik a C és D alléllal szemben: míg az A mindkettővel szemben domináns, a B az egyikkel szemben recesszív viselkedést mutat (ábra). Ez a jelenség megváltoztathatja a humán genetikában a polimorfizmusok patogenitásának megítélését, az újonnan feltárt öröklésmenetnek köszönhetően ugyanis más gyakori polimorfizmus is lehet felelős ritka monogénes betegség megjelenéséért, ha az egy „megfelelő” mutációval társul.

Mint az publikációról a magyar szerzők által készített, és honlapunknak elküldött összefoglalásban olvasható: a forradalmian új genetikai öröklésmenetet és annak következményeit a szerzők négy különböző szinten vizsgálták és bizonyították:

1) Epidemiológiai szinten rámutattak a klasszikus öröklésmenetből fakadó kockázat és a megfigyelt epidemiológiai tény ellentmondására, azaz a vizsgált polimorfizmus allélfrekvenciája és a betegség prevalenciája közötti eltérésre.
2) A francia laboratóriummal való kooperációban egyes családok példáján keresztül sikerült azonosítaniuk olyan egészséges családtagokat, akik a korábban patogénnek vélt genotípussal rendelkeznek, ám mégsem betegek.
3) A klinikai megfigyeléseket sikerrel igazolták sejtszinten, a vizsgált gén által kódolt podocin fehérje sejten belüli lokalizációjának vizsgálatával. Betegek vizeletéből tenyésztett podocyta sejteken és transzfektált podocyta-kultúrán kimutatták, hogy amennyiben a vizsgált polimorfizmus bizonyos mutációkkal társul, úgy a kódolt fehérje, a podocin nem jut ki a rendeltetési helyére, a sejtmembránba, és ez vezet a veseszűrő funkciójának sérüléséhez.
4) Végezetül az ELTE munkatársai, K. Menyhárd Dóra, Stráner Pál és Perczel András a genetikai módosulás következményét molekuláris-, sőt atomi-szinten, a podocin fehérje dimerképződési hajlamával korreláltatták és fehérje térszerkezetváltozással magyarázták a különböző polimorfizmus-mutáció párok eltérő hatását. A térszerkezetvizsgálat rámutatott arra, hogy a podocin fehérje „páralkotási” képességének megváltozása áll a jelenség hátterében. Amennyiben a két monomer egyikének szerkezetét a vizsgált polimorfizmus, míg a másikét a társuló specifikus mutációk valamelyike torzítja, a dimer szerkezete kóros lesz, és ez vezet a sejten belüli lokalizáció megváltozásához!

A munka kiemelkedő értéke a klasszikus öröklésmenet (mendeli szabályok) kiszélesítése mellett az, hogy a kutatás a tudományterületek szokatlanul széles körét ölelte fel. A gyakorló gyermekgyógyász betegágy mellett tett megfigyeléseiből kiindulva előbb a fehérje sejten belüli lokalizációjáig, majd annak térszerkezeti tulajdonságáig finomították a „képet”. A vizsgálatot végző kutatók örömére, a molekuláris szintű felismerések – a mikrokozmoszban megfigyelt molekuláris tulajdonságok és magyarázatok – azonnal és közvetlenül visszahatnak a genetikai tanácsadás, a gyakorló orvoslás szintjére.

A probléma komplex megközelítése két magyar egyetemen működő (MTA-SOTE és MTA-ELTE) és egy párizsi laboratórium intenzív együttműködésének eredménye, mely az ötletadó Bolyai ösztöndíjas kutató, Dr. Tory Kálmán gyermekgyógyász kitartó munkájának köszönhetően született meg. A vizsgált fehérjét kódoló gént másfél évtizeddel ezelőtt azonosító párizsi és a két MTA laboratórium sikeres együttműködése jól mutatja a határokon átívelő tudományban rejlő lehetőséget.”